MOTS-c e exercício: é mesmo um mimético do exercício?

Se já viu o MOTS-c descrito como «exercício num frasco», provavelmente perguntou-se quanto disso tem base científica. A resposta curta: a ligação entre MOTS-c e exercício é clara em laboratório, mas assenta sobretudo em estudos com ratinhos e num único estudo pequeno em humanos. No final deste artigo saberá o que foi realmente medido, em quem e o que continua por provar.

Porque é que o MOTS-c é chamado «mimético do exercício»

Um mimético do exercício é um composto que desencadeia alguns dos mesmos sinais moleculares da atividade física. Os investigadores interessam-se por eles sobretudo para situações em que as pessoas não podem treinar, como a fragilidade ou as doenças crónicas.

O MOTS-c ganhou este rótulo por três razões:

• Ativa a AMPK, a mesma enzima sensora de energia que se liga quando os músculos trabalham intensamente (Lee et al., 2015).
• Os seus níveis sobem no músculo e no sangue humanos durante o exercício (Reynolds et al., 2021).
• A sua administração melhorou o desempenho de corrida em ratinhos (Reynolds et al., 2021).

Cada um destes pontos é real, mas cada um tem também limites, que explicamos a seguir.

Um péptido produzido pelas mitocôndrias

A maioria das proteínas é codificada pelo ADN do núcleo da célula. O MOTS-c é diferente: a sua sequência de 16 aminoácidos está no gene do ARNr 12S do ADN mitocondrial, o pequeno genoma das centrais energéticas da célula. Foi identificado em 2015 por uma equipa da University of Southern California (Lee et al., 2015).

Esta origem é importante para a questão do exercício. As mitocôndrias são a parte da célula que mais se adapta ao treino de resistência, por isso um sinal produzido por elas é um candidato natural para ligar o trabalho muscular ao metabolismo de todo o corpo.

Como o MOTS-c se liga aos sinais do exercício

A via da AMPK

Em experiências com células e ratinhos, o MOTS-c abrandou o ciclo do folato e a via de síntese de purinas a ele associada. Isso levou à acumulação de AICAR, um intermediário dessa via, que por sua vez ativou a AMPK (Lee et al., 2015).

A AMPK funciona como um indicador de combustível. Quando a energia da célula escasseia, como durante um treino intenso, leva o músculo a captar mais glicose e a queimar mais gordura. Imitar este interruptor é a essência da ideia de mimético do exercício.

Um sinal de stress que chega ao núcleo

Um estudo de 2018 acrescentou uma segunda camada. Sob stress metabólico, como a falta de glicose em células em cultura, o MOTS-c passava do citoplasma para o núcleo. Aí influenciava genes de defesa antioxidante e de resposta ao stress, em parte através do fator de transcrição NRF2 (Kim et al., 2018).

Em termos simples, as mitocôndrias parecem avisar o núcleo: «a energia está a escassear, adapta-te». O exercício cria exatamente este tipo de stress passageiro, e é por isso que o MOTS-c é visto como parte da resposta ao treino.

O que acontece ao MOTS-c quando fazemos exercício?

Os principais dados em humanos vêm de um estudo com 10 homens jovens, saudáveis e sedentários que fizeram uma sessão em bicicleta estática (Reynolds et al., 2021). O MOTS-c foi medido no músculo e no sangue:

• No músculo esquelético: após o exercício, os níveis eram cerca de 11,9 vezes mais altos do que antes.
• No sangue durante o exercício: os níveis subiram cerca de 1,6 vezes.
• No sangue após o exercício: continuavam cerca de 1,5 vezes mais altos e voltaram aos valores iniciais após quatro horas de repouso.

Isto mostra que o exercício aumenta o MOTS-c em humanos. Não mostra que esse aumento cause os benefícios do treino, e a amostra era pequena e limitada a homens jovens.

Estudos em ratinhos sobre resistência e declínio físico

O mesmo trabalho de 2021 testou o MOTS-c em ratinhos de diferentes idades (Reynolds et al., 2021):

• Ratinhos jovens, de meia-idade e idosos tratados com MOTS-c tiveram melhores resultados em testes físicos do que os não tratados.
• Tratamento em idade avançada: ratinhos que começaram injeções intermitentes três vezes por semana aos 23,5 meses, uma idade avançada para um ratinho, mostraram melhor capacidade física e melhores indicadores de envelhecimento saudável.
• Células musculares em cultura adaptaram-se melhor ao stress metabólico na presença de MOTS-c.

Trabalhos anteriores em ratinhos mostraram que o MOTS-c prevenia a obesidade induzida pela dieta e a resistência à insulina associada à idade (Lee et al., 2015). O músculo foi identificado como o seu principal tecido-alvo, o que é coerente com a ligação ao exercício.

A atividade física interage com a genética do MOTS-c?

Uma variante do ADN mitocondrial chamada m.1382A>C, presente em populações do nordeste asiático, altera um aminoácido do MOTS-c (K14Q). Numa meta-análise de três coortes com 27 527 pessoas, os homens portadores da variante tinham diabetes tipo 2 com mais frequência. Numa coorte japonesa, esta associação só surgiu nos homens menos ativos fisicamente (Zempo et al., 2021).

São dados observacionais, que não provam causa e efeito. Ainda assim, sugerem que a atividade física e a biologia do MOTS-c podem interagir em humanos. No mesmo trabalho, a forma K14Q do péptido foi menos eficaz do que a forma habitual em ratinhos e em células.

MOTS-c, metabolismo e níveis no sangue em humanos

Outros estudos em humanos analisaram o MOTS-c circulante em vez do exercício:

• Em 20 pessoas, o MOTS-c plasmático era semelhante em participantes magros e com obesidade, mas só estava associado à sensibilidade à insulina no grupo magro (Cataldo et al., 2018).
• Em 225 pessoas, o MOTS-c sérico era mais baixo em quem tinha diabetes tipo 2 e diminuía com a idade, a HbA1c e a glicose (Ramanjaneya et al., 2019).

São associações de estudos pequenos com uma única medição.

O MOTS-c foi testado num ensaio clínico?

O próprio MOTS-c não foi estudado em nenhum ensaio controlado publicado em humanos. O mais próximo é o CB4211, um análogo modificado do MOTS-c testado num estudo de fase 1a/1b com 88 participantes (ClinicalTrials.gov, NCT03998514). Na fase 1b, 20 adultos com obesidade e fígado gordo receberam o análogo ou placebo diariamente durante quatro semanas. A empresa que o desenvolveu reportou descidas maiores das enzimas hepáticas ALT e AST e da glicose do que com placebo, com reações sobretudo ligeiras no local da injeção (CohBar, 2021). Estes resultados foram comunicados pela própria empresa e dizem respeito ao análogo, não ao MOTS-c. O ensaio não mediu o desempenho físico.

MOTS-c e exercício: resumo da evidência

O MOTS-c pode substituir o treino?

Nenhum estudo o sustenta. Os dados em humanos mostram apenas que o exercício aumenta o MOTS-c, não que o MOTS-c reproduza os efeitos do exercício. O treino também altera o coração, os vasos sanguíneos, os ossos, o cérebro e muitos outros sistemas através de sinais que nada têm a ver com o MOTS-c.

É mais justo ver o MOTS-c como um dos muitos mensageiros envolvidos na resposta do músculo ao exercício, e como uma ferramenta de investigação para estudar essa resposta.

Estatuto no desporto e na UE

Para atletas em Portugal ou em qualquer país onde se aplique o Código Mundial Antidopagem, a situação é clara. A Lista de Substâncias e Métodos Proibidos 2026 da Agência Mundial Antidopagem (AMA) inclui o MOTS-c na secção S4.4.1 (moduladores metabólicos) como ativador da AMPK, a par do AICAR, e proíbe-o em competição e fora de competição (WADA, 2026). As organizações nacionais antidopagem aplicam a mesma lista.

O MOTS-c não está autorizado como medicamento na UE e não é conhecido publicamente nenhum pedido de autorização de introdução no mercado.

Perguntas frequentes

O MOTS-c é um mimético do exercício?

É descrito assim porque ativa a AMPK e melhorou o desempenho físico em ratinhos. Não foi testado se imita o exercício em humanos.

O exercício aumenta o MOTS-c?

Sim. Num estudo com 10 homens jovens, uma sessão de bicicleta aumentou os níveis cerca de 11,9 vezes no músculo e cerca de 1,6 vezes no sangue.

O MOTS-c melhorou a resistência em humanos?

Nenhum estudo publicado em humanos o testou. As melhorias de desempenho foram observadas em ratinhos.

O MOTS-c é proibido no desporto?

Sim. Consta da secção S4.4.1 da Lista da AMA e é proibido em todos os momentos.

A evidência vem sobretudo de estudos em animais?

Sim. A maior parte dos dados sobre o mecanismo e o desempenho vem de estudos em células e ratinhos. Os dados em humanos limitam-se a pequenos estudos observacionais, um estudo de exercício e um ensaio com um análogo.

Considerações finais

O MOTS-c está num cruzamento fascinante entre mitocôndrias, músculo e metabolismo. O exercício aumenta os seus níveis em humanos e, em ratinhos, ativa a AMPK e melhora o desempenho físico em todas as idades. No entanto, o rótulo de «mimético do exercício» vai além da evidência: não há ensaios controlados do MOTS-c em humanos e os dados até agora vêm sobretudo de estudos em animais e células.

Próximo passo: se acompanha esta área, esteja atento a ensaios em humanos revistos por pares que meçam diretamente o desempenho ou marcadores metabólicos. Serão eles a decidir se o rótulo se mantém.

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Aviso legal

Apenas para fins de investigação. Não constitui aconselhamento médico. Consulte um profissional qualificado. Este artigo tem fins informativos e educativos e reflete a investigação publicada e a informação regulamentar disponíveis em outubro de 2026. A maioria dos resultados descritos vem de estudos em animais e células e pode não se aplicar a humanos. O MOTS-c não está autorizado como medicamento, e nenhuma afirmação deste artigo foi avaliada por uma autoridade reguladora. Não deve ser usado para tomar decisões de diagnóstico ou tratamento. Fale sempre com um profissional de saúde qualificado antes de iniciar qualquer medicamento ou produto relacionado com a saúde.

Referências

• Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metabolism. 2015;21(3):443-454. doi:10.1016/j.cmet.2015.02.009
• Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications. 2021;12(1):470. doi:10.1038/s41467-020-20790-0
• Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metabolism. 2018;28(3):516-524.e7. doi:10.1016/j.cmet.2018.06.008
• Zempo H, Kim SJ, Fuku N, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021;13(2):1692-1717. doi:10.18632/aging.202529
• Cataldo LR, Fernández-Verdejo R, Santos JL, Galgani JE. Plasma MOTS-c levels are associated with insulin sensitivity in lean but not in obese individuals. Journal of Investigative Medicine. 2018;66(6):1019-1022. doi:10.1136/jim-2017-000681
• Ramanjaneya M, Bettahi I, Jerobin J, et al. Mitochondrial-derived peptides are down regulated in diabetes subjects. Frontiers in Endocrinology. 2019;10:331. doi:10.3389/fendo.2019.00331
• ClinicalTrials.gov. A Phase 1a/1b study of CB4211 (NCT03998514). clinicaltrials.gov
• CohBar, Inc. Topline results from the Phase 1a/1b study of CB4211. Press release, 10 August 2021 (SEC Form 8-K exhibit). sec.gov
• World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. wada-ama.org