MOTS-c et sport : un vrai mimétique de l'exercice ?

Si vous avez déjà lu que le MOTS-c serait « du sport en flacon », vous vous êtes sans doute demandé ce que valent réellement ces affirmations. En bref : le lien entre MOTS-c et sport est bien établi en laboratoire, mais il repose surtout sur des études chez la souris et sur une seule petite étude chez l'humain. À la fin de cet article, vous saurez ce qui a vraiment été mesuré, chez qui, et ce qui reste à prouver.

Pourquoi parle-t-on de « mimétique de l'exercice » ?

Un mimétique de l'exercice est une substance qui déclenche certains des signaux moléculaires produits par l'activité physique. Les chercheurs s'y intéressent notamment pour les situations où l'on ne peut pas s'entraîner, comme la fragilité liée à l'âge ou les maladies chroniques.

Le MOTS-c doit cette réputation à trois observations :

• Il active l'AMPK, l'enzyme sensible à l'énergie qui s'allume quand les muscles travaillent dur (Lee et al., 2015).
• Ses taux augmentent dans le muscle et le sang humains pendant l'effort (Reynolds et al., 2021).
• Son administration a amélioré les performances de course chez la souris (Reynolds et al., 2021).

Chacun de ces points est réel, mais chacun a aussi ses limites, que nous détaillons ci-dessous.

Un peptide fabriqué par les mitochondries

La plupart des protéines sont codées par l'ADN du noyau cellulaire. Le MOTS-c fait exception : sa séquence de 16 acides aminés se trouve dans le gène de l'ARNr 12S de l'ADN mitochondrial, le petit génome des centrales énergétiques de la cellule. Il a été identifié en 2015 par une équipe de l'University of Southern California (Lee et al., 2015).

Cette origine compte pour la question du sport. Les mitochondries sont la partie de la cellule qui s'adapte le plus à l'entraînement d'endurance. Un signal qu'elles produisent est donc un bon candidat pour relier le travail musculaire au métabolisme de tout l'organisme.

Comment le MOTS-c se rattache aux signaux de l'effort

La voie de l'AMPK

Dans des expériences sur cellules et sur souris, le MOTS-c a freiné le cycle des folates et la voie de synthèse des purines qui lui est liée. L'AICAR, un intermédiaire de cette voie, s'est alors accumulé, ce qui a activé l'AMPK (Lee et al., 2015).

L'AMPK fonctionne comme une jauge de carburant. Quand l'énergie vient à manquer dans la cellule, par exemple pendant une séance intense, elle pousse le muscle à capter davantage de glucose et à brûler davantage de graisses. Reproduire cet interrupteur, c'est tout le principe du mimétique de l'exercice.

Un signal de stress qui atteint le noyau

Une étude de 2018 a ajouté un second niveau. Sous stress métabolique, par exemple une privation de glucose dans des cellules en culture, le MOTS-c passait du cytoplasme au noyau. Il y influençait des gènes de défense antioxydante et de réponse au stress, notamment via le facteur de transcription NRF2 (Kim et al., 2018).

Pour simplifier, les mitochondries semblent dire au noyau : « l'énergie se fait rare, adapte-toi ». L'exercice crée justement ce type de stress passager, d'où l'idée que le MOTS-c participe à l'adaptation à l'entraînement.

Que devient le MOTS-c quand on fait du sport ?

Les principales données humaines proviennent d'une étude menée sur 10 jeunes hommes en bonne santé et sédentaires, qui ont réalisé une séance sur vélo d'appartement (Reynolds et al., 2021). Le MOTS-c a été mesuré dans le muscle et dans le sang :

• Dans le muscle squelettique : les taux étaient environ 11,9 fois plus élevés après l'effort qu'avant.
• Dans le sang pendant l'effort : les taux ont augmenté d'environ 1,6 fois.
• Dans le sang après l'effort : ils restaient environ 1,5 fois plus élevés, puis revenaient à leur niveau de base après quatre heures de repos.

Cela montre que l'exercice fait monter le MOTS-c chez l'humain. Cela ne montre pas que cette hausse explique les bienfaits de l'entraînement, et l'échantillon était petit et limité à de jeunes hommes.

Études chez la souris : endurance et déclin physique

La même publication de 2021 a testé le MOTS-c chez des souris de différents âges (Reynolds et al., 2021) :

• Les souris jeunes, d'âge moyen et âgées traitées par MOTS-c ont obtenu de meilleurs résultats aux tests physiques que les souris non traitées.
• Traitement tardif : des souris ayant commencé des injections intermittentes trois fois par semaine à 23,5 mois, un âge avancé pour une souris, ont montré de meilleures capacités physiques et de meilleurs indicateurs de vieillissement en bonne santé.
• Des cellules musculaires en culture se sont mieux adaptées au stress métabolique en présence de MOTS-c.

Des travaux antérieurs chez la souris avaient montré que le MOTS-c prévenait l'obésité induite par l'alimentation et l'insulinorésistance liée à l'âge (Lee et al., 2015). Le muscle y était identifié comme son principal tissu cible, ce qui cadre avec le lien avec l'exercice.

L'activité physique interagit-elle avec la génétique du MOTS-c ?

Un variant de l'ADN mitochondrial appelé m.1382A>C, présent dans les populations d'Asie du Nord-Est, modifie un acide aminé du MOTS-c (K14Q). Dans une méta-analyse de trois cohortes totalisant 27 527 personnes, les hommes porteurs de ce variant présentaient plus souvent un diabète de type 2. Dans une cohorte japonaise, cette association n'apparaissait que chez les hommes les moins actifs physiquement (Zempo et al., 2021).

Il s'agit de données d'observation, qui ne prouvent pas de lien de cause à effet. Elles suggèrent toutefois que l'activité physique et la biologie du MOTS-c pourraient interagir chez l'humain. Dans la même étude, la forme K14Q du peptide était moins efficace que la forme habituelle chez la souris et sur cellules.

MOTS-c, métabolisme et taux sanguins chez l'humain

D'autres études humaines se sont intéressées au MOTS-c circulant plutôt qu'à l'exercice :

• Chez 20 personnes, le MOTS-c plasmatique était similaire chez les participants minces et obèses, mais n'était associé à la sensibilité à l'insuline que dans le groupe mince (Cataldo et al., 2018).
• Chez 225 personnes, le MOTS-c sérique était plus bas en cas de diabète de type 2 et diminuait avec l'âge, l'HbA1c et la glycémie (Ramanjaneya et al., 2019).

Ce sont des associations issues de petites études à un seul moment de mesure.

Le MOTS-c a-t-il été testé dans un essai clinique ?

Le MOTS-c lui-même n'a fait l'objet d'aucun essai contrôlé publié chez l'humain. Ce qui s'en rapproche le plus est le CB4211, un analogue modifié du MOTS-c testé dans une étude de phase 1a/1b incluant 88 participants (ClinicalTrials.gov, NCT03998514). Dans la phase 1b, 20 adultes atteints d'obésité et de stéatose hépatique ont reçu l'analogue ou un placebo chaque jour pendant quatre semaines. Le développeur a rapporté des baisses plus marquées des enzymes hépatiques ALAT et ASAT et de la glycémie qu'avec le placebo, avec surtout des réactions légères au point d'injection (CohBar, 2021). Ces résultats ont été communiqués par l'entreprise et concernent l'analogue, pas le MOTS-c. L'essai n'a pas mesuré la performance physique.

MOTS-c et sport : synthèse des données

Le MOTS-c peut-il remplacer l'entraînement ?

Aucune étude ne va dans ce sens. Les données humaines montrent seulement que l'exercice augmente le MOTS-c, pas que le MOTS-c reproduit les effets de l'exercice. L'entraînement agit aussi sur le cœur, les vaisseaux, les os, le cerveau et bien d'autres systèmes, par des signaux qui n'ont rien à voir avec le MOTS-c.

Il est plus juste de voir le MOTS-c comme l'un des nombreux messagers impliqués dans la réponse du muscle à l'effort, et comme un outil de recherche pour étudier cette réponse.

Statut dans le sport et dans l'UE

Pour les sportifs en France, en Belgique, en Suisse ou partout où s'applique le Code mondial antidopage, la situation est claire. La Liste des interdictions 2026 de l'Agence mondiale antidopage (AMA) cite le MOTS-c dans la section S4.4.1 (modulateurs métaboliques) comme activateur de l'AMPK, aux côtés de l'AICAR, et l'interdit en compétition comme hors compétition (WADA, 2026). Les agences nationales, comme l'AFLD en France, appliquent cette même liste.

Le MOTS-c n'est pas autorisé comme médicament dans l'UE, et aucune demande d'autorisation de mise sur le marché n'a été rendue publique.

Questions fréquentes

Le MOTS-c est-il un mimétique de l'exercice ?

On le décrit ainsi parce qu'il active l'AMPK et a amélioré la performance physique chez la souris. On ignore s'il imite l'exercice chez l'humain : cela n'a pas été testé.

Le sport fait-il augmenter le MOTS-c ?

Oui. Dans une étude sur 10 jeunes hommes, une séance de vélo a fait monter les taux d'environ 11,9 fois dans le muscle et d'environ 1,6 fois dans le sang.

Le MOTS-c a-t-il amélioré l'endurance chez l'humain ?

Aucune étude publiée chez l'humain ne l'a testé. Les gains de performance ont été observés chez la souris.

Le MOTS-c est-il interdit dans le sport ?

Oui. Il figure dans la section S4.4.1 de la Liste des interdictions de l'AMA et il est interdit en permanence.

Les données proviennent-elles surtout d'études animales ?

Oui. L'essentiel des données sur le mécanisme et la performance vient d'études sur cellules et sur souris. Les données humaines se limitent à de petites études d'observation, une étude sur l'exercice et un essai portant sur un analogue.

Pour conclure

Le MOTS-c se situe à un carrefour passionnant entre mitochondries, muscle et métabolisme. L'exercice augmente ses taux chez l'humain et, chez la souris, il active l'AMPK et améliore la performance physique à tout âge. L'étiquette de « mimétique de l'exercice » va pourtant au-delà des preuves : il n'existe aucun essai contrôlé du MOTS-c chez l'humain, et les données actuelles proviennent surtout d'études animales et cellulaires.

Prochaine étape : si vous suivez ce domaine, surveillez les essais humains évalués par des pairs qui mesurent directement la performance ou des marqueurs métaboliques. Ce sont eux qui diront si l'étiquette tient.

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Avertissement

À des fins de recherche uniquement. Ceci n'est pas un avis médical. Consultez un professionnel qualifié. Cet article a une vocation informative et éducative et reflète la recherche publiée et les informations réglementaires disponibles en octobre 2026. La plupart des résultats décrits proviennent d'études animales et cellulaires et peuvent ne pas s'appliquer à l'humain. Le MOTS-c n'est pas autorisé comme médicament, et aucune affirmation de cet article n'a été évaluée par une autorité réglementaire. Il ne doit pas servir à prendre des décisions de diagnostic ou de traitement. Parlez toujours à un professionnel de santé qualifié avant de commencer un médicament ou un produit lié à la santé.

Références

• Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metabolism. 2015;21(3):443-454. doi:10.1016/j.cmet.2015.02.009
• Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications. 2021;12(1):470. doi:10.1038/s41467-020-20790-0
• Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metabolism. 2018;28(3):516-524.e7. doi:10.1016/j.cmet.2018.06.008
• Zempo H, Kim SJ, Fuku N, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021;13(2):1692-1717. doi:10.18632/aging.202529
• Cataldo LR, Fernández-Verdejo R, Santos JL, Galgani JE. Plasma MOTS-c levels are associated with insulin sensitivity in lean but not in obese individuals. Journal of Investigative Medicine. 2018;66(6):1019-1022. doi:10.1136/jim-2017-000681
• Ramanjaneya M, Bettahi I, Jerobin J, et al. Mitochondrial-derived peptides are down regulated in diabetes subjects. Frontiers in Endocrinology. 2019;10:331. doi:10.3389/fendo.2019.00331
• ClinicalTrials.gov. A Phase 1a/1b study of CB4211 (NCT03998514). clinicaltrials.gov
• CohBar, Inc. Topline results from the Phase 1a/1b study of CB4211. Press release, 10 August 2021 (SEC Form 8-K exhibit). sec.gov
• World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. wada-ama.org