MOTS-c y ejercicio: ¿de verdad imita el ejercicio?

Si has visto que describen el MOTS-c como «ejercicio en un vial», seguramente te has preguntado cuánto hay de cierto. La respuesta corta: la relación entre MOTS-c y ejercicio es clara en el laboratorio, pero se basa sobre todo en estudios con ratones y en un único estudio pequeño en humanos. Al terminar este artículo sabrás qué se midió realmente, en quién y qué sigue sin demostrarse.

Por qué se llama al MOTS-c «mimético del ejercicio»

Un mimético del ejercicio es un compuesto que activa algunas de las mismas señales moleculares que la actividad física. A los investigadores les interesan sobre todo para situaciones en las que las personas no pueden entrenar, como la fragilidad o las enfermedades crónicas.

El MOTS-c se ganó esa etiqueta por tres motivos:

• Activa la AMPK, la misma enzima sensora de energía que se enciende cuando los músculos trabajan duro (Lee et al., 2015).
• Sus niveles suben en el músculo y la sangre de las personas durante el ejercicio (Reynolds et al., 2021).
• Administrado a ratones, mejoró su rendimiento en carrera (Reynolds et al., 2021).

Cada uno de estos puntos es real, pero cada uno tiene también sus límites, que explicamos a continuación.

Un péptido fabricado por las mitocondrias

La mayoría de las proteínas están codificadas en el ADN del núcleo celular. El MOTS-c es distinto: su secuencia de 16 aminoácidos está dentro del gen del ARNr 12S del ADN mitocondrial, el pequeño genoma de las centrales energéticas de la célula. Lo identificó en 2015 un equipo de la University of Southern California (Lee et al., 2015).

Ese origen es importante para la cuestión del ejercicio. Las mitocondrias son la parte de la célula que más se adapta al entrenamiento de resistencia, así que una señal producida por ellas es un candidato lógico para conectar el trabajo muscular con el metabolismo de todo el cuerpo.

Cómo se relaciona el MOTS-c con las señales del ejercicio

La vía de la AMPK

En experimentos con células y ratones, el MOTS-c frenó el ciclo del folato y la vía de síntesis de purinas asociada. Como consecuencia se acumuló AICAR, un intermediario de esa vía, que a su vez activó la AMPK (Lee et al., 2015).

La AMPK funciona como un indicador de combustible. Cuando la energía de la célula escasea, como durante un entrenamiento intenso, empuja al músculo a captar más glucosa y quemar más grasa. Imitar ese interruptor es la esencia de la idea de mimético del ejercicio.

Una señal de estrés que llega al núcleo

Un estudio de 2018 añadió una segunda capa. Bajo estrés metabólico, como la falta de glucosa en células cultivadas, el MOTS-c pasaba del citoplasma al núcleo. Allí influía en genes de defensa antioxidante y de respuesta al estrés, en parte a través del factor de transcripción NRF2 (Kim et al., 2018).

Dicho de forma sencilla, las mitocondrias parecen avisar al núcleo: «la energía escasea, adáptate». El ejercicio genera justamente ese tipo de estrés pasajero, y por eso se considera que el MOTS-c forma parte de la respuesta al entrenamiento.

¿Qué le pasa al MOTS-c cuando hacemos ejercicio?

Los datos humanos clave proceden de un estudio con 10 hombres jóvenes, sanos y sedentarios que hicieron una sesión en bicicleta estática (Reynolds et al., 2021). Se midió el MOTS-c en el músculo y en la sangre:

• En el músculo esquelético: después del ejercicio, los niveles eran unas 11,9 veces más altos que antes.
• En sangre durante el ejercicio: los niveles subieron unas 1,6 veces.
• En sangre después del ejercicio: seguían unas 1,5 veces más altos y volvieron a los valores iniciales tras cuatro horas de reposo.

Esto demuestra que el ejercicio eleva el MOTS-c en las personas. No demuestra que esa subida cause los beneficios del entrenamiento, y la muestra era pequeña y limitada a hombres jóvenes.

Estudios en ratones sobre resistencia y deterioro físico

El mismo trabajo de 2021 probó el MOTS-c en ratones de distintas edades (Reynolds et al., 2021):

• Ratones jóvenes, de mediana edad y viejos tratados con MOTS-c rindieron mejor en pruebas físicas que los no tratados.
• Tratamiento en la vejez: los ratones que empezaron a recibir inyecciones intermitentes tres veces por semana a los 23,5 meses, una edad avanzada para un ratón, mostraron mejor capacidad física y mejores indicadores de envejecimiento saludable.
• Células musculares en cultivo se adaptaron mejor al estrés metabólico en presencia de MOTS-c.

Trabajos anteriores en ratones mostraron que el MOTS-c prevenía la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina asociada a la edad (Lee et al., 2015). El músculo se identificó como su principal tejido diana, algo que encaja con la relación con el ejercicio.

¿Interactúa la actividad física con la genética del MOTS-c?

Una variante del ADN mitocondrial llamada m.1382A>C, presente en poblaciones del noreste de Asia, cambia un aminoácido del MOTS-c (K14Q). En un metaanálisis de tres cohortes con 27.527 personas, los hombres portadores de la variante tenían diabetes tipo 2 con más frecuencia. En una cohorte japonesa, esta asociación solo aparecía en los hombres menos activos físicamente (Zempo et al., 2021).

Son datos observacionales, así que no demuestran causa y efecto. Aun así, sugieren que la actividad física y la biología del MOTS-c podrían interactuar en las personas. En el mismo trabajo, la forma K14Q del péptido fue menos eficaz que la habitual en ratones y células.

MOTS-c, metabolismo y niveles en sangre en humanos

Otros estudios en personas han analizado el MOTS-c circulante en lugar del ejercicio:

• En 20 personas, el MOTS-c plasmático era similar en participantes delgados y con obesidad, pero solo se relacionaba con la sensibilidad a la insulina en el grupo delgado (Cataldo et al., 2018).
• En 225 personas, el MOTS-c sérico era más bajo en quienes tenían diabetes tipo 2 y disminuía con la edad, la HbA1c y la glucosa (Ramanjaneya et al., 2019).

Son asociaciones de estudios pequeños con una sola medición.

¿Se ha probado el MOTS-c en un ensayo clínico?

El MOTS-c en sí no se ha estudiado en ningún ensayo controlado publicado en humanos. Lo más parecido es CB4211, un análogo modificado del MOTS-c que se probó en un estudio de fase 1a/1b con 88 participantes (ClinicalTrials.gov, NCT03998514). En la fase 1b, 20 adultos con obesidad e hígado graso recibieron el análogo o un placebo a diario durante cuatro semanas. La empresa desarrolladora comunicó descensos mayores de las enzimas hepáticas ALT y AST y de la glucosa que con placebo, con reacciones sobre todo leves en el lugar de inyección (CohBar, 2021). Estos resultados los comunicó la propia empresa y se refieren al análogo, no al MOTS-c. El ensayo no midió el rendimiento físico.

MOTS-c y ejercicio: resumen de la evidencia

¿Puede el MOTS-c sustituir al entrenamiento?

Ningún estudio lo respalda. Los datos humanos solo muestran que el ejercicio eleva el MOTS-c, no que el MOTS-c reproduzca los efectos del ejercicio. Además, entrenar cambia el corazón, los vasos sanguíneos, los huesos, el cerebro y muchos otros sistemas mediante señales que no tienen nada que ver con el MOTS-c.

Es más justo ver el MOTS-c como uno de los muchos mensajeros que participan en la respuesta del músculo al ejercicio, y como una herramienta de investigación para estudiarla.

Situación en el deporte y en la UE

Para los deportistas de España o de cualquier lugar donde se aplique el Código Mundial Antidopaje, la situación está clara. La Lista de Prohibiciones 2026 de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) incluye el MOTS-c en la sección S4.4.1 (moduladores metabólicos) como activador de la AMPK, junto al AICAR, y lo prohíbe tanto en competición como fuera de ella (WADA, 2026). Las agencias nacionales, como la CELAD en España, aplican la misma lista.

El MOTS-c no está autorizado como medicamento en la UE, y no se conoce públicamente ninguna solicitud de autorización de comercialización.

Preguntas frecuentes

¿Es el MOTS-c un mimético del ejercicio?

Se describe así porque activa la AMPK y mejoró el rendimiento físico en ratones. No se ha comprobado si imita el ejercicio en personas.

¿El ejercicio aumenta el MOTS-c?

Sí. En un estudio con 10 hombres jóvenes, una sesión de bicicleta elevó los niveles unas 11,9 veces en el músculo y unas 1,6 veces en sangre.

¿Ha mejorado el MOTS-c la resistencia en humanos?

Ningún estudio publicado en humanos lo ha probado. Las mejoras de rendimiento se observaron en ratones.

¿Está prohibido el MOTS-c en el deporte?

Sí. Figura en la sección S4.4.1 de la Lista de Prohibiciones de la AMA y está prohibido en todo momento.

¿La evidencia procede sobre todo de estudios con animales?

Sí. La mayoría de los datos sobre el mecanismo y el rendimiento proceden de estudios en células y ratones. Los datos humanos se limitan a pequeños estudios observacionales, un estudio de ejercicio y un ensayo con un análogo.

Conclusión

El MOTS-c está en un cruce fascinante entre mitocondrias, músculo y metabolismo. El ejercicio eleva sus niveles en las personas y, en ratones, activa la AMPK y mejora el rendimiento físico a cualquier edad. Sin embargo, la etiqueta de «mimético del ejercicio» va más allá de la evidencia: no hay ensayos controlados del MOTS-c en humanos y los datos actuales proceden sobre todo de estudios en animales y células.

Siguiente paso: si sigues este campo, presta atención a los ensayos en humanos revisados por pares que midan directamente el rendimiento o marcadores metabólicos. Ellos dirán si la etiqueta se sostiene.

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Aviso legal

Solo para fines de investigación. No constituye consejo médico. Consulta a un profesional cualificado. Este artículo tiene fines informativos y educativos y refleja la investigación publicada y la información normativa disponibles en octubre de 2026. La mayoría de los resultados descritos proceden de estudios en animales y células y pueden no aplicarse a las personas. El MOTS-c no está autorizado como medicamento, y ninguna afirmación de este artículo ha sido evaluada por una autoridad reguladora. No debe utilizarse para tomar decisiones de diagnóstico o tratamiento. Habla siempre con un profesional sanitario cualificado antes de empezar cualquier medicamento o producto relacionado con la salud.

Referencias

• Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metabolism. 2015;21(3):443-454. doi:10.1016/j.cmet.2015.02.009
• Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications. 2021;12(1):470. doi:10.1038/s41467-020-20790-0
• Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metabolism. 2018;28(3):516-524.e7. doi:10.1016/j.cmet.2018.06.008
• Zempo H, Kim SJ, Fuku N, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021;13(2):1692-1717. doi:10.18632/aging.202529
• Cataldo LR, Fernández-Verdejo R, Santos JL, Galgani JE. Plasma MOTS-c levels are associated with insulin sensitivity in lean but not in obese individuals. Journal of Investigative Medicine. 2018;66(6):1019-1022. doi:10.1136/jim-2017-000681
• Ramanjaneya M, Bettahi I, Jerobin J, et al. Mitochondrial-derived peptides are down regulated in diabetes subjects. Frontiers in Endocrinology. 2019;10:331. doi:10.3389/fendo.2019.00331
• ClinicalTrials.gov. A Phase 1a/1b study of CB4211 (NCT03998514). clinicaltrials.gov
• CohBar, Inc. Topline results from the Phase 1a/1b study of CB4211. Press release, 10 August 2021 (SEC Form 8-K exhibit). sec.gov
• World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. wada-ama.org