MOTS-c e sport: è davvero un mimetico dell'esercizio?

Se hai letto che il MOTS-c sarebbe «allenamento in fiala», probabilmente ti sei chiesto quanto ci sia di vero. In breve: il legame tra MOTS-c e sport è chiaro in laboratorio, ma si basa soprattutto su studi sui topi e su un unico piccolo studio sull'uomo. Alla fine di questo articolo saprai cosa è stato misurato davvero, su chi e cosa resta da dimostrare.

Perché il MOTS-c viene chiamato «mimetico dell'esercizio»

Un mimetico dell'esercizio è una sostanza che attiva alcuni degli stessi segnali molecolari dell'attività fisica. I ricercatori lo studiano soprattutto per le situazioni in cui le persone non possono allenarsi, come la fragilità dell'anziano o le malattie croniche.

Il MOTS-c si è guadagnato questa etichetta per tre motivi:

• Attiva l'AMPK, lo stesso enzima sensibile all'energia che si accende quando i muscoli lavorano intensamente (Lee et al., 2015).
• I suoi livelli aumentano nel muscolo e nel sangue umano durante l'esercizio (Reynolds et al., 2021).
• Somministrato ai topi, ne ha migliorato le prestazioni nella corsa (Reynolds et al., 2021).

Ognuno di questi punti è reale, ma ognuno ha anche dei limiti, che vediamo qui sotto.

Un peptide prodotto dai mitocondri

La maggior parte delle proteine è codificata nel DNA del nucleo cellulare. Il MOTS-c è diverso: la sua sequenza di 16 amminoacidi si trova nel gene dell'rRNA 12S del DNA mitocondriale, il piccolo genoma delle centrali energetiche della cellula. È stato identificato nel 2015 da un gruppo della University of Southern California (Lee et al., 2015).

Questa origine è importante per il discorso sullo sport. I mitocondri sono la parte della cellula che si adatta di più all'allenamento di resistenza, quindi un segnale prodotto da loro è un candidato naturale per collegare il lavoro muscolare al metabolismo dell'intero organismo.

Come il MOTS-c si collega ai segnali dell'esercizio

La via dell'AMPK

In esperimenti su cellule e topi, il MOTS-c ha rallentato il ciclo dei folati e la via di sintesi delle purine a esso collegata. Di conseguenza si è accumulato l'AICAR, un intermedio di questa via, che a sua volta ha attivato l'AMPK (Lee et al., 2015).

L'AMPK funziona come un indicatore del carburante. Quando l'energia nella cellula scarseggia, come durante un allenamento intenso, spinge il muscolo ad assorbire più glucosio e a bruciare più grassi. Imitare questo interruttore è il cuore dell'idea di mimetico dell'esercizio.

Un segnale di stress che arriva al nucleo

Uno studio del 2018 ha aggiunto un secondo livello. In condizioni di stress metabolico, come la carenza di glucosio in cellule in coltura, il MOTS-c si spostava dal citoplasma al nucleo. Lì influenzava geni della difesa antiossidante e della risposta allo stress, anche attraverso il fattore di trascrizione NRF2 (Kim et al., 2018).

In parole semplici, i mitocondri sembrano comunicare al nucleo: «l'energia scarseggia, adattati». L'esercizio crea proprio questo tipo di stress temporaneo, ed è uno dei motivi per cui il MOTS-c viene considerato parte della risposta all'allenamento.

Cosa succede al MOTS-c quando ci si allena?

I principali dati sull'uomo provengono da uno studio su 10 giovani uomini sani e sedentari che hanno svolto una sessione su cyclette (Reynolds et al., 2021). Il MOTS-c è stato misurato nel muscolo e nel sangue:

• Nel muscolo scheletrico: dopo l'esercizio i livelli erano circa 11,9 volte più alti rispetto a prima.
• Nel sangue durante l'esercizio: i livelli sono aumentati di circa 1,6 volte.
• Nel sangue dopo l'esercizio: erano ancora circa 1,5 volte più alti e sono tornati ai valori di partenza dopo quattro ore di riposo.

Questo dimostra che l'esercizio aumenta il MOTS-c nell'uomo. Non dimostra che questo aumento sia la causa dei benefici dell'allenamento, e il campione era piccolo e limitato a giovani uomini.

Studi sui topi: resistenza e declino fisico

Lo stesso lavoro del 2021 ha testato il MOTS-c su topi di età diverse (Reynolds et al., 2021):

• Topi giovani, di mezza età e anziani trattati con MOTS-c hanno ottenuto risultati migliori nei test fisici rispetto ai topi non trattati.
• Trattamento in età avanzata: topi che hanno iniziato iniezioni intermittenti tre volte a settimana a 23,5 mesi di età, un'età avanzata per un topo, hanno mostrato una migliore capacità fisica e migliori indicatori di invecchiamento in salute.
• Cellule muscolari in coltura si sono adattate meglio allo stress metabolico in presenza di MOTS-c.

Studi precedenti sui topi avevano mostrato che il MOTS-c preveniva l'obesità indotta dalla dieta e l'insulino-resistenza legata all'età (Lee et al., 2015). Il muscolo era indicato come principale tessuto bersaglio, il che è coerente con il legame con l'esercizio.

L'attività fisica interagisce con la genetica del MOTS-c?

Una variante del DNA mitocondriale chiamata m.1382A>C, presente nelle popolazioni dell'Asia nord-orientale, modifica un amminoacido del MOTS-c (K14Q). In una meta-analisi di tre coorti con 27.527 persone, gli uomini portatori della variante avevano più spesso il diabete di tipo 2. In una coorte giapponese questa associazione compariva solo negli uomini meno attivi fisicamente (Zempo et al., 2021).

Si tratta di dati osservazionali, che non dimostrano un rapporto di causa-effetto. Suggeriscono però che attività fisica e biologia del MOTS-c possano interagire nell'uomo. Nello stesso lavoro, la forma K14Q del peptide era meno efficace di quella abituale nei topi e nelle cellule.

MOTS-c, metabolismo e livelli nel sangue nell'uomo

Altri studi sull'uomo hanno esaminato il MOTS-c circolante anziché l'esercizio:

• In 20 persone, il MOTS-c plasmatico era simile nei partecipanti magri e in quelli obesi, ma era associato alla sensibilità all'insulina solo nel gruppo dei magri (Cataldo et al., 2018).
• In 225 persone, il MOTS-c sierico era più basso in chi aveva il diabete di tipo 2 e diminuiva con l'età, l'HbA1c e la glicemia (Ramanjaneya et al., 2019).

Sono associazioni emerse da piccoli studi con una sola misurazione nel tempo.

Il MOTS-c è stato testato in uno studio clinico?

Il MOTS-c in sé non è stato studiato in alcuno studio controllato sull'uomo pubblicato. Ciò che più si avvicina è il CB4211, un analogo modificato del MOTS-c testato in uno studio di fase 1a/1b con 88 partecipanti (ClinicalTrials.gov, NCT03998514). Nella fase 1b, 20 adulti con obesità e steatosi epatica hanno ricevuto ogni giorno l'analogo o un placebo per quattro settimane. L'azienda sviluppatrice ha riportato riduzioni maggiori degli enzimi epatici ALT e AST e della glicemia rispetto al placebo, con reazioni per lo più lievi nel sito di iniezione (CohBar, 2021). Questi risultati sono stati comunicati dall'azienda e riguardano l'analogo, non il MOTS-c. Lo studio non ha misurato la prestazione fisica.

MOTS-c e sport: sintesi delle evidenze

Il MOTS-c può sostituire l'allenamento?

Nessuno studio lo sostiene. I dati sull'uomo mostrano solo che l'esercizio aumenta il MOTS-c, non che il MOTS-c riproduca gli effetti dell'esercizio. L'allenamento modifica anche cuore, vasi sanguigni, ossa, cervello e molti altri sistemi attraverso segnali che non hanno nulla a che fare con il MOTS-c.

È più corretto considerare il MOTS-c uno dei tanti messaggeri coinvolti nella risposta del muscolo all'esercizio, e uno strumento di ricerca per studiarla.

Status nello sport e nell'UE

Per gli atleti in Italia, in Svizzera o ovunque si applichi il Codice mondiale antidoping, la situazione è chiara. La Lista delle sostanze proibite WADA 2026 cita il MOTS-c nella sezione S4.4.1 (modulatori metabolici) come attivatore dell'AMPK, insieme all'AICAR, e lo vieta sia in competizione sia fuori competizione (WADA, 2026). Le organizzazioni nazionali antidoping, come NADO Italia, applicano la stessa lista.

Il MOTS-c non è autorizzato come medicinale nell'UE e non è nota pubblicamente alcuna domanda di autorizzazione all'immissione in commercio.

Domande frequenti

Il MOTS-c è un mimetico dell'esercizio?

Viene descritto così perché attiva l'AMPK e ha migliorato la prestazione fisica nei topi. Non è stato verificato se imiti l'esercizio nell'uomo.

L'esercizio fa aumentare il MOTS-c?

Sì. In uno studio su 10 giovani uomini, una sessione in bicicletta ha aumentato i livelli di circa 11,9 volte nel muscolo e di circa 1,6 volte nel sangue.

Il MOTS-c ha migliorato la resistenza nell'uomo?

Nessuno studio pubblicato sull'uomo lo ha verificato. I miglioramenti delle prestazioni sono stati osservati nei topi.

Il MOTS-c è vietato nello sport?

Sì. È elencato nella sezione S4.4.1 della Lista WADA ed è vietato in ogni momento.

Le evidenze provengono soprattutto da studi sugli animali?

Sì. La maggior parte dei dati sul meccanismo e sulle prestazioni deriva da studi su cellule e topi. I dati sull'uomo si limitano a piccoli studi osservazionali, uno studio sull'esercizio e uno studio su un analogo.

Conclusioni

Il MOTS-c si trova in un punto d'incontro affascinante tra mitocondri, muscolo e metabolismo. L'esercizio ne aumenta i livelli nell'uomo e, nei topi, il peptide attiva l'AMPK e migliora la prestazione fisica a tutte le età. L'etichetta di «mimetico dell'esercizio», però, va oltre le prove disponibili: non esistono studi controllati sul MOTS-c nell'uomo e i dati finora provengono soprattutto da studi su animali e cellule.

Prossimo passo: se segui questo settore, tieni d'occhio gli studi sull'uomo sottoposti a revisione paritaria che misurano direttamente prestazioni o parametri metabolici. Saranno loro a dire se l'etichetta regge.

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Avvertenze

Solo a scopo di ricerca. Non costituisce un parere medico. Rivolgiti a un professionista qualificato. Questo articolo ha finalità informative ed educative e riflette la ricerca pubblicata e le informazioni normative disponibili a ottobre 2026. La maggior parte dei risultati descritti deriva da studi su animali e cellule e potrebbe non valere per l'uomo. Il MOTS-c non è autorizzato come medicinale e nessuna affermazione di questo articolo è stata valutata da un'autorità regolatoria. Non deve essere usato per prendere decisioni di diagnosi o di trattamento. Parla sempre con un professionista sanitario qualificato prima di iniziare un farmaco o un prodotto legato alla salute.

Bibliografia

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• Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metabolism. 2018;28(3):516-524.e7. doi:10.1016/j.cmet.2018.06.008
• Zempo H, Kim SJ, Fuku N, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021;13(2):1692-1717. doi:10.18632/aging.202529
• Cataldo LR, Fernández-Verdejo R, Santos JL, Galgani JE. Plasma MOTS-c levels are associated with insulin sensitivity in lean but not in obese individuals. Journal of Investigative Medicine. 2018;66(6):1019-1022. doi:10.1136/jim-2017-000681
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